Гиперандрогения. Гиперандрогения у девочек-подростков

Метаболический синдром при гиперандрогении у девочек

Гиперандрогения. Гиперандрогения у девочек-подростков

Докт. мед. наук доцент Д.Е. ШИЛИН
Кафедра эндокринологии детского и подросткового возраста, РоссийскойМедицинской Академии последипломного образования МЗ РФ

Пубертатный период является рубежной и крайне важной фазойразвития человека. Окончательное становление репродуктивной функции, детородныйпрогноз и фертильность, финальный рост и метаболический статус у взрослогопоколения во многом зависят от того, насколько у подростка полноценно протекаети благополучно завершается период полового созревания.

При оценке вступления ребенка в период полового созреванияклиницисты вплоть до начала 90-х годов нынешнего столетия придавали решающеезначение ведущему, и как тогда считалось, единственному индикатору –хронологическому сроку начала формирования отдельных вторичных половыхпризнаков, а именно: у девочек – возрасту появления классических симптомовпубертата (телархе, пубархе и менархе). При этом, если пубертат стартовал вфизиологически нормальные сроки (в 8-13 лет), практически не обращалось вниманиена последовательность возникновения этих признаков. Такой подход как вотечественной, так и в зарубежной практике сложился в результате априорныхпредставлений о том, что у лиц женского пола существует два варианта началасозревания (с эстрогенной манифестацией – в виде созревания молочных желез [телархе]– у 90-95%, и с андроген-обусловленным дебютом – половым оволосением [пубархе] –у остальных 5-10%). Причем заявлялось, что оба варианта являются физиологическойнормой. К сожалению, подобный взгляд на физиологию пубертата у девочек, неполучивший в то время глубокого научного анализа, был принят на веру и широкораспространился в клинической практике.

Удивительно, но еще в 70-80 годы аналогичная клиническаямаска у мальчиков (половое оволосение до начала созревания гонад) послеобстоятельного изучения (благодаря работам Dickerman Z. et al. и ленинградскойгруппы проф. Скородка Л.М.

) была признана вариантом функциональной патологиимужского гонадостата, названной синдромом неправильного пубертата.

В те же годы,как и ранее, из-за отсутствия попыток проследить пубертатный и постпубертатныйкатамнез девочек с подобным “непоследовательным” (инверитрованным) началомполового развития ошибочно признавалось не принципиальным и не столь уж важным,что у кого-то из детей созреванию эстроген-зависимых тканей (молочных желез)предшествовал андроген-зависимый признак (рост волос в паховой и/или подмышечнойобласти). Напротив – главным считалось, что женский пубертат “все же начался ивсе-таки в срок”.

ИЗОЛИРОВАННОЕ ПУБАРХЕ – СИМПТОМ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ У ДЕВОЧЕК

Вместе с тем, события в области репродуктивной эндокринологииподросткового возраста, последовавшие после 1992 года, убедительнопродемонстрировали неправомочность данного взгляда на физиологию теченияполового созревания у девочек и указали на явно недоброкачественный(патологический) характер его исходов. К концу XX века сформировалась тщательнои всесторонне аргументированная альтернативная научная концепция, котораяпринимает во внимание два установленных факта (как очевидных, так и решающих).

Во-первых, после разносторонней оценки получило признаниемнение, что парадоксальный феномен инвертированного появления вторичных половыхпризнаков у девочек (половое оволосение до увеличения молочных желез, то естьпубархе/аксиллархе до телархе – андрогенизация до эстрогенизации) не являетсявариантом здоровой “нормы”.

Скорее и напротив: изолированное пубархеу девочки (ИП, изолированное от симптомов эстрогенизации; независимо отсроков его манифестации – в нормальные сроки [после 8-8,5 лет], так же как ипреждевременное [в младшем возрасте]) вовсе не является признакомфизиологического полового созревания. Это псевдопубертатный симптом.

Это самыйранний признак патологической андрогенизации женского организма в детскомвозрасте. Под маской “безобид-ного” ИП кроется дебют разной репродуктивнойпатологии, которая в последующие годы манифестирует иными (классическими, ноболее поздними!) симптомами гиперандрогении.

В том числе, эта “отсроченная”клиника осложняется наиболее распространенной у женщин детородного возрастаформой гиперандрогенной патологии – синдромом поликистозных яичников(ПКЯ; синонимы: синдром Штейна-Левенталя, первичный поликистоз яичников,гиперандрогенная дисфункция поликистозных яичников).

На наш взгляд, ИП у девочек– это своеобразный “детский” эквивалент гирсутизма – клинического симптома,формирующегося у взрослых женщин с гиперандрогенией позднее, по мере возрастногосозревания чувствительности рецепторов кожи к андрогенам.

Во-вторых, несмотря на сходство клинических проявленийданного патологического феномена у детей разного пола, изолированная презентацияполового оволосения до физиологической активации гонад (до истинного гонадархе)у девочек справедливо именовать особым клиническим термином – синдромом ИП, чтоподчеркивает яркую этиопатогенетическую специфичность, четкуюморфолого-нозологическую обособленность, явное клинико-диагностическое ипрогностическое своеобразие патологии женского организма от “мальчукового”синдрома неправильного пубертата. Кратко упомянем основные отличитель-ныеособенности: ИП у девочек является более распространенным и гетерогеннымсиндромом, чем неправильный пубертат у юношей, а его отдаленные последствиякрайне неблагоприятно отражаются в последующей жизни на детородной способностиженщины и других репродуктивных функциях, нередко его исходом служит первичноебесплодие, а в более зрелом возрасте существенно нарастает риск отдельныхонкологических заболеваний и ускоренной манифестации болезней, именуемыхгеронтологами “букетом старения”.

ИЗОЛИРОВАННОЕ ПУБАРХЕ У ДЕВОЧЕК: НОВАЯ КОНЦЕПЦИЯ ПАТОГЕНЕЗАГИПЕРАНДРОГЕНИИ И ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ

Сложившаяся к началу 90-х годов неудовлетворенностьклиницистов и исследователей попытками объяснить все случаи чрезмерного (exaggerated)адренархе у девочек первично надпочечниковой патологией вызвало закономерноеразочарование в надежности адреналовой модели патогенеза ИП с точки зрениямягкого ферментного блока.

Более того, к тому времени было опубликованосовершенно удивительное наблюдение, что у детей с гиперергической реакцией 17a -гидроксипрогестерона на АКТГ, чаще всего имеющих нормальный ответкортизола, это интерметаболит также избыточно реагирует на стимуляциюяичникового стероидогенеза люлиберином и его аналогами (нафарелином, леупролидоми др.).

Параллельно при оценке овариальной продукции андрогенов уэтих пациенток выявлена гиперергическая реакция на люлиберин такжеандростендиона и тестостерона.

Причем эти находки обнаружены как в момент дебютаИП, так и в последующие годы на фоне пубертата (своевременное начало котороготут же, как правило, осложняется грубой менструальной дисфункцией по типуопсоменореи и прогрессированием андрогенизации гирсутизмом и угревой болезнью),либо вскоре после него (при манифестации классических клинико-гормональных иинструментально-морфологических проявлений синдрома ПКЯ).

Поэтому возникла потребность вернуться вновь, но на новыхметодических подходах к оценке теории смешанного адренало-овариальногопроисхождения избыточной продукции андрогенов у девочек с ИП. Выдающуюся роль вэтом вопросе сыграла публикация Р.Розенфельда и соавт.

(1990), впервыепредположивших, что в отсутствие синтетического блока продукции глюкокортикоидовпарадоксальная синхронная гиперпродукция D5- и D 4-стероидов каксетчатой зоной коры надпочечников, так и текальными клетками яичников связана нес дефицитом определенных ферментов, а напротив, с их патологически усиленнойактивностью.

Сопоставление реакции всех этих стероидов на стимуляцию с ихбазальными уровнями привело к гипотезе о синхронном усилении эффектов сразу двухэнзимов – 17a -гидроксилазы и С17,20-лиазы.

Это научное событие, которое по праву можно признать революционным, практическисовпало по времени с открытием того, что активность обоих ферментов, причем вобеих стероид-продуцирующих эндокринных железах, контролируется единымрегулятором – цитохромом Р450с17a , а он, всвою очередь, регулируется (опять-таки и в надпочечниках, и в яичникахпараллельно) единым универсальным геном CYP17, локализующимся на 10-й хромосоме(1991). Дисрегуляция цитохрома приводит в возрасте 5-10 лет к чрезмерномуадренархе, клинически проявляющемуся ИП (в результате избыточного синтезадегидроэпиандростерона и андростендиона), а оно позднее, в пубертатном периоде,на фоне активации гонад уступает место овариальной гиперпродукции более активныхандрогенов (тестостерона и др.), вызывающих формирование синдрома ПКЯ.

С врачебной и медико-социальной точки зрения, наиболееинтригующим следствием расшифровки загадки ИП, выступающего у девочек, ссовременных позиций, как вариант синдрома гиперандрогении в детстве, сталообнаружение при данном состоянии уже в перипубертатном возрасте лабораторныхиндикаторов разнообразной патологии углеводного и жирового обмена.

Установлено,что при синдроме ИП у девочек уже в столь раннем возрасте имеются маркеры такихметаболических нарушений, которые во взрослой практике получили название“синдрома ИКС” или метаболического синдрома.

Казалось бы,так недавно в рамках этого синдрома насчитывали всего четыре грозных дляздоровья и продолжительности жизни фактора (ожирение + сахарный диабет +артериальная гипертензия + дислипидемия), из-за чего его образно окрестили“смертельным квартетом”! Но уже сегодня для популяции детей с ИП, как и длядевушек-подростков и молодых женщин с ИП в недавнем препубертатном анамнезе, кчислу проявлений метаболического синдрома можно отнести уже не менее пятиуточненных признаков, позволяющих условно обозначит его как “ГИПЕР-квинтет илисозвездие семи Г” (таблица 1).

Оказалось, что уже в возрасте до 10 лет у девочек с ИПначинают формироваться отчетливые лабораторные признаки инсулинорезистентности игиперинсулинизма (таблица 2), Последние по мере взросления и вступления впубертат активно прогрессируют, чем определяют последующую манифестациюклинических признаков нечувствительности тканей к инсулину (в виде известныхвариантов интолерантности к глюкозе и нарушений липидного обмена – таблица 3). Все это сочетается с нарастанием проявлений гиперандрогении. Таким образом,признается, что по наличию патологической рецепции инсулина юные пациентки (с“мягкой” андрогенизацией – синдромом ИП) практически не отличаются от взрослыхбольных (с осложненной гиперандрогений – синдромом ПКЯ). Причем, также как и убольных старшего возраста, для начальной стадии в детстве рефрактерностьинсулиновых рецепторов характерна для абсолютного большинства девочек с ИПнезависимо от наличия ожирения.

Таким образом, на сегодняшний день практически не вызываетсомнений неслучайное сочетание при функциональных (неопухолевых) вариантах ИП ипри синдроме ПКЯ, с одной стороны, адренало-овариальной гиперандрогении, а сдругой, инсулинорезистентности. Поначалу существовали попытки придать этомутандему характер взаимной обусловленности и причинно-следственную связь. Одниавторы находили аргументы в пользу первичности

Таблица 2.

СЕРОЛОГИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ ОБМЕНА ГЛЮКОЗЫ И СЕКРЕЦИИ ИНСУЛИНА НА ФОНЕ СТАНДАРТНОГО ГЛЮКОЗОТОЛЕРАНТНОГО ТЕСТА (1,75 г/кг м.т.), ХАРАКТЕР БАЗАЛЬНОЙ ПРОДУКЦИИ И АКТИВНОСТИ РОСТОВЫХ ФАКТОРОВ У ДЕВОЧЕК С ПАТОЛОГИЧЕСКИМ ПУБАРХЕ (по L. Ibá ò ez et al.,1997 и 1998)

Примечание 1: сведения, представленные стрелками, Nприведены в сравнении с сопоставимым по возрасту, физической и половой зрелостиконтролю из числа здоровых девочек (­ – p

Источник: https://www.medcentre.com.ua/articles/Metabolicheskiy-sindrom-pri-giperandrogenii-46689

Электронный научный журнал Современные проблемы науки и образования ISSN 2070-7428

Гиперандрогения. Гиперандрогения у девочек-подростков
1 Пузикова О.З. 1Московкина А.В. 1Беженарь В.Ф. 1Попова В.А. 1Авруцкая В.В.

1 1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Целью исследования явилось выявление особенностей гормональной реакции на психоэмоциональный стресс у девочек пубертатного возраста с синдромом гиперандрогении.

На основании проведения теста («счет в уме») у девочек пубертатного возраста с синдромом гиперандрогении отмечено достоверное возрастание уровня андрогенов в крови по сравнению с условно здоровыми подростками.

У пациенток с СГА отмечалось более значимое повышение уровня андрогенов по сравнению с контрольной группой, именно в позициях, касающихся адреналовых андрогенов – ДГЭА, ДГЭА-С, 17-ОП, причем у пациенток с нарушениями цикла это повышение было более выраженным, нежели у подростков с СГА без клинических признаков овариальной дисфункции.

Почти у половины пациенток с синдромом гиперандрогении было выявлена высокая личностная тревожность по сравнению с группой контроля.

При наличии генетических предпосылок, способствующих снижению активности кортизолового звена и усилению активности секреции андрогенов, как у пациентов нашей выборки, можно предположить значимую роль стрессов в инициации и поддержании гиперпродукции андрогенов, в частности ДГЭА.

Полученные данные предполагают, что особенности реагирования на стресс пациенток с СГА следует учитывать при диагностике и лечении данного состояния и свидетельствуют об избыточной нейроэндокринной стрессовой активации у подростков с СГА, вероятно, как вследствие генетически запрограммированных особенностей реагирования гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси, так и вследствие сниженной толерантности к стрессу данного контингента пациентов. 1. Чернуха Г.Е. Современные представления о синдроме поликистозных яичников // Consillium Medicum. 2002. Т. 4. № 10. С. 16-19. 2. Dunaif A., Insulin action in the polycystic ovary syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am. 1999. Vol. 28 (2). P. 341-59.
3. Penning T.M. Molecular endocrinology of hydroxysteroid dehy drogenases. Endocr Rev. 2010. Vol. 18. No 3. P. 281-305.
4. Московкина А.В., Линде В.А., Пузикова О.З., Дударева М.В., Маршалко В.И. Ермоленко Е.Н. Способ дифференциальной диагностики овариальной и адреналовой гиперандрогении у девочек пубертатного возраста, патент № 2592235. 2015.
5. Кузнецов С.Л., Капитонова М.Ю., Дегтярь Ю.В., Загребин В.Л. Стресс и нейроэ-ндокринная система: морфофунциональные аспекты // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2018. № 2 (26). С. 10-15.
6. Кубасов Р.В., Барачевский Ю.Е., Лупачев В.В. Функциональные изменения гипофизарно-гонадного и тиреоидного эндокринных звеньев в ответ на стрессовые факторы // Фундаментальные исследования. 2014. № 10 (5). С. 1010-1014.
7. Московкина А.В., Линде В.А., Пузикова О.З. Особенности нейроэндокринной регуляции при стрессе у девочек-подростков с синдромом гиперандрогении // Медицинский вестник Юга России. 2013. № 4. С. 107-111. 8. Batrinos M., Panitsa-Faflia C., Koutsoumanis C., Vourlioti T., Koutsilieris M. Surgical stress induces a marked and sustained increase of adrenal androgen secretion in postmenopausal women Vivo. 1999. Vol. 13 (2). P. 147-50.
9. Boudarene M., Legros J.J., Timsit-Berthier M. Study of stress response: Role of anxiety, cortisol DHEAs. Encephale. 2002. Vol. 28. P. 139-146.
10. Lennartsson A.K., Theorell T., Kushnir M.M., Bergquist J., Jonsdottir I.H. Perceived stress at work is associated with attenuated DHEA-S response during acute psychosocial stress. Psychoneuroendocrinology. 2013. Vol. 38 (9). P. 1650-1657. DOI: 10.1016/.
11. Московкина А.В. Роль гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой системы в генезе нарушений менструального цикла у девочек с пубертатной гиперандрогенией // Современные проблемы науки и образования. 2013. № 6. [Электронный ресурс]. URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=11269 (дата обращения: 24.07.2019).
12. Scaruffi E., Gambineri A., Cattaneo S. Personality and psychiatric disorders in women affected by polycystic ovary syndrome. Front Endocrinol (Lausanne). 2014. Vol. 12. No 5. P. 185. DOI: 10.3389/.

Проблема сохранения и обеспечения общего и репродуктивного здоровья девочек имеет в современных условиях первостепенную важность, так как данная возрастная категория рассматривается мировым сообществом истинным резервом воспроизводства.

На сегодняшний день весьма актуальным является вопрос формирования гиперандрогенных состояний, особенно ранних и начальных их форм, когда патологические процессы еще возможно обратимы, а патогенетически обоснованные лечебно-профилактические мероприятия могут сохранить человеку репродуктивную функцию, возможность снизить риск формирования тяжелых, порой необратимых форм поражений яичников, таких как синдром поликистозных яичников (СПКЯ). В результате клинико-эпидемиологических исследований установлено, что частота развития СПКЯ, а, значит, и связанных с ним репродуктивных и метаболических последствий составляет от 5–10% женщин репродуктивного возраста и достигает 80%, а по некоторым данным, даже 90% всех форм гиперандрогении [1; 2].

Избыточный синтез андрогенов может происходить в яичниках и надпочечниках – двух органах, имеющих общий онтогенез. Система, контролирующая активность продукции стероидов, глюко- и минералокортикоидов, универсальна, однако экспрессия различных подтипов ферментов цитохрома Р450С отличается в гонадах и надпочечниках [3].

Множество работ в области изучения патогенеза СГА было направлено на попытки выделения овариальной и надпочечниковой форм СГА, в том числе у девочек-подростков. Ранее нами была показана ведущая роль андрогенов адреналового происхождения в генезе гиперандрогенных состояний у девочек-подростков [4].

В то же время гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система является основной структурой, обеспечивающей нейроэндокринную реакцию на стресс [5].

Общеизвестен также феномен тесного взаимодействия и взаимного влияния и гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы при стрессе [6; 7].

При этом за пределами научного внимания оставалось комплексное изучение факторов, ведущих к поражению яичников при данном синдроме.

К примеру, не определена роль факторов, модулирующих патогенное влияние СГА на яичники в подростковом и юношеском возрасте, в частности, не изучено влияние эмоционального и интеллектуального перенапряжения на клинико-гормональные проявления СГА.

Целью исследования явилось выявление особенностей гормональной реакции на психоэмоциональный стресс у девочек пубертатного возраста с синдромом гиперандрогении.

Для реализации поставленных задач нами было проведено комплексное обследование 125 девочек в возрасте от 14 до 17 лет 11 месяцев, которые были разделены на 2 клинические группы: в I группу вошли 61 девочка-подросток с андрогензависимой дермопатией (акне, гирсутизм) и нормальным менструальным циклом, II группу составили 64 девочки-подростка с андрогензависимой дермопатией (акне, гирсутизм) и нарушениями менструального цикла по типу первичной, вторичной олигоменореи или вторичной аменореи, находившихся на лечении в гинекологическом отделении ФГБОУ ВО «РостГМУ НИИАП» Минздрава России.

С целью оценки адаптационных возможностей организма применялся тест «счёт в уме», который известен как стандартизированный лабораторный стресс-тест, вызывающий измеряемые физиологические изменения. Длительность теста составляла 5 минут, в течение которых испытуемая вычитала из 1000 число 13.

Обследование осуществлялось по единому протоколу, включавшему исследование содержания в сыворотке крови базальных и стимулированных в результате теста показателей тестостерона, 17-гидроксипрогестерона, дигидротестостерона, дегидроэпиандростерона, дегидроэпиандростерон-сульфата, андростендиона методом иммуноферментного анализа на 4-5-й день менструального цикла с 8 до 9 часов утра (при помощи заранее установленного кубитального катетера). Родители всех детей, принимавших участие в обследовании, дали письменное информированное согласие. Протокол исследования был одобрен местным локально-этическим комитетом.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 6,0. Применяли многофакторный анализ главных компонент и корреляционный анализ по Спирмену. Достоверность показателей определена по коэффициенту Стьюдента (t). За критический уровень значимости принято значение p

Источник: https://science-education.ru/ru/article/view?id=29104

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.