Клиническая фармакология антагонистов лейкотриеновых рецепторов. Лейкотриены Блокаторы лейкотриеновых рецепторов механизм действия

Клиническая фармакология антагонистов лейкотриеновых рецепторов

Клиническая фармакология антагонистов лейкотриеновых рецепторов. Лейкотриены Блокаторы лейкотриеновых рецепторов механизм действия

Фармаколинамика и механизм действия.Биологически активные вещества — иистеиииловые лейкотриены ((“4. 1)4 и Е4) огносятся к числу наиболее важных медиаторов аллергического воспаления.

Блокада лейкотриеновых рецепторов (CysLTl-рецепторы) позволяет уменьшить гиперреактивносгь бронхов при БА. предотвращает избыточное образование секрета в бронхах и отек слизистой обо­лочки дыхательных путей.

Применение антагонистов лейкотриеновых рецепто­ров позволяет уменьшить тяжесть БА и частоту астматических приступов. Од­нако противовоспалительное действие препаратов “иой группы значительно уступает глюкокортикостероилам.

поэтому антагонисты лейкотриеновых рецеп­торов применяют только в качестве дополиительных (но отношению к ингаля­ционным глюкокортикостероидам) ЯС для лечения БА. Эти ЛС неэффективны у больных с ХОБЛ. но могуг применяться при некоторых аллергических заболе­ваниях (см. главу 18).

Монтелукаст(сингуляр) антагонист лейкотриеновых рецепторов. Эф­фективен при приеме внутрь. Назначают внутрь иерея сном независимо от приема пиши.

Фармаколинамика.Бронхолигическое действие развивается в течение 1 дня и долю сохраняется. Эффективен у пациентов с легкой персистируюшей БА. не контролируемой одними бронходилататорами.

Фармакокинетика.При приеме внутрь быстро и достаточно полно всасыва­ется. Время достижения максимальной концентрации 2-3 ч. Биолоступность 64 73%. С белками плазмы связывается 99Т. Метабол нитруется в печени. Выволится главным образом с желчью. Плазменный клиренс 45 мл/мин.

Противопоказания.Гиперчувствительность, детский возраст (до 6 лет). С осторожностью следует назначать при беременности и в период лактации.

НЛР.Боли в животе, головная боль, тошнота, гриппоподобный синдром. кашель, синусит, (рарингит. повышение уровня трансамина*, аглершчеекис ре­акции.

Зафирлукаст(аккалаг) — конкурентный высокоселективный антагонист пеп­тидных лейкотриеновых рецепторов (С4, 1)4, Е4), компонентов медленно реашру-юшей субстанции анафилаксии. Действует как противовоспалительное средство, ослабляющее эффек1 медиаторов воспаления. Не влияет на рецепторы к нростаг-ландинам. тромбоксанам. а также холинергические и гистаминовые рецепторы.

Пациентам пожилого возраста или больным циррозом печени требуется кор­рекция лозы в зависимости от клинического ответа.

Фармаколинамика. Длядостижения эффекта терапия должна быть регуляр­ной, постоянной, длительной и продолжаться во время обострений.

310 •*■ Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 19

Начало действия — в течение первых дней и недель приема.

Фармакокинетика. После приема внутрь всасывается быстро, но недостаточно полно, прием пиши, богатой жиром или белком, снижает биодоступность на 40%. Время достижения максимальной концентрации 3 ч. Величина равновесной концентрации в плазме пропорциональна дозе и прогнозируема по фармакоки-нетике разовой дозы. Связь с белками (альбуминами) 99%. Кумуляция низкая.

Экстенсивно метаболизируется в печени с образованием неактивных мета­болитов. 1 10 ч. Почками выводится 10%, через кишечник – 85-89%; час­тично выводится с грудным молоком в виде метаболитов. У пациентов пожи­лого возраста и у больных алкогольным циррозом печени, максимальная концентрация и AUC1 увеличиваются в 2 раза.

Противопоказания. Гиперчувствительность, период лактации, детский воз­раст (до 5 лет). С осторожностью применяют при печеночной недостаточнос­ти, циррозе печени, беременности.

НЛР.

Нарушение функции желудочно-кишечного тракта и/или печени (тошнота, рвота, боль в правом подреберье, повышенная утомляемость, вя­лость, апатия, гепатомегалия, зуд кожи, желтуха), повышение активности пе­ченочных трансаминаз, лекарственный гепатит, очень редко печеночная не­достаточность, гипербилирубинемия. Миалгия, артралгия, отек нижних конечностей. Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек.

Головная боль, кожная сыпь, повышение частоты простудных инфекций у пожилых пациентов, образование гематом при ушибах, редко кровотечения, очень редко агранулоцитоз.

Повышение уровня сывороточных трансаминаз обычно транзиторно и ос­тается бессимптомным, но может быть и ранним признаком поражения пече­ни.

При возникновении клинических признаков или симптомов, указываю­щих на дисфункцию печени, необходимо исследовать уровень сывороточных трансаминаз, особенно АЛТ сыворотки. Решение об отмене препарата следует принимать индивидуально.

Пациентам, у которых зафирлукаст был отменен по причине его гепатотоксичности, повторное назначение противопоказано.

Взаимодействие с другими ЛС. Ацетилсалициловая кислота повышает концен­трацию в плазме на 45%, эритромицин снижает ее на 40%, а теофиллин – на 30%.

Терфенадин понижает биодоступность; зафирлукаст при назначении со­вместно с непрямыми антикоагулянтами (варфарином) увеличивает протром-биновый индекс (на 35%).

Рекомендуется контроль протромбинового времени при одновременном приеме с варфарином.

Предыдущая858687888990919293949596979899100Следующая

Дата добавления: 2016-03-15; просмотров: 1304; ЗАКАЗАТЬ НАПИСАНИЕ РАБОТЫ

ПОСМОТРЕТЬ ЁЩЕ:

Источник: https://helpiks.org/7-40394.html

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (АЛТР)

Клиническая фармакология антагонистов лейкотриеновых рецепторов. Лейкотриены Блокаторы лейкотриеновых рецепторов механизм действия

Антилейкотриеновые препараты (модификаторы лейкотриенов) включают антагонисты рецепторов цистеиниловых лейкотриенов 1 субтипа (монтелукаст, зафирлукаст) и ингибиторы 5-липооксигеназы (зилеутон — в России не зарегистрирован).

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (АЛТР) являются первой медиаторспецифической терапией бронхиальной астмы. Эффективность АЛТР доказана в рандомизированных клинических исследованиях у взрослых и детей с бронхиальной астмой.

Они обладают противоспалительным действием и небольшим бронхолитическим эффектом тем самым снижают частоту обострений, улучшают функцию легких.

Используются как монотерапия при легкой БА, в комбинации с другими видами базисной терапии — при более тяжелых формах заболевания.

Зафирлукаст — высокоселективный антагонист цистеиновых лейкотриеновых рецепторов — рекомендован для профилаткими приступов и для поддерживающей терапии БА у детей.

В работах по сравнительной оценке зафирлукаста и других противоастмотических средств продемонстрирована эффективность препарата вравнимая с кромонами и низкими дозами ИГКС при легкой и среднетяжелой БА, а также при непереносимости аспирина, физической нагрузки и холодного воздуха.

Антагонист лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст) улучшает симптомы бронхиальной астмы и обеспечивает бронхопротективное действие при бронхиальной астме у детей с двух лет. Монтелукаст рекомендован пациентам с БА и сопутствующим аллергическим ринитом, аллергический ринит также является зарегистрированным показанием.

С позиции доказательной медицины антагонисты лейкотриеновых рецепторов назначают в качестве монотерапии детей с легкой бронхиальной астмой. Начало действия препарата может наблюдаться уже после приема первой дозы. Признаков развития толерантности снижения эффективности после 3,5 лет лечения в условиях клинических исследований не наблюдалось.

Монтелукаст не используется для лечения острых приступов бронхиальной астмы.

Монтелукаст снижает частоту обострений бронхиальной астмы, обусловленных вирусной инфекцией. Наличие приступов бронхоспазма, спровоцированных ОРВИ у детей до 10 лет, считается предиктором корошего клинического эффекта на АЛТР. Монтелукаст предупреждает бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой или холодным воздухом.

АЛТР обеспечивают отчетливый дополнительный терапевтический эффект при недостаточном контроле ИГКС у пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА. При стабилизации состояния пациента возможно постепенное снижение дозы ИГКС под наблюдением врача.

Не рекомендуется резкая замена терапии ИГКС антагонистами лейкотриеновых рецепторов.

Показана эффективность антагонистов лейкотриеновых рецепторов у больных с непереносимостью аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств.

В целом антагонисты лейкотриеновых рецепторов хорошо переносятся. Общая частота побочных эффектов, о которых сообщалось при применении монтелукаста, сопоставима с таковой для плацебо как в течение короткого, так и длительного периодов лечения.

В РФ зарегистрирован монтелукаст 4 мг у детей 2–5лет, 5 мг у детей 6–14 лет один раз в сутки, 10 мг у детей 15 лет и старше. Зафирлукаст используют у детей старше 12 лет в дозе 20 мг 2 раза в сутки; у детей 7–11 лет рекомендуется начинать лечение с дозы 10 мг два раза в сутки, поддерживающая доза — 10 мг 2 раза в сутки.

Ингаляционные β2-агонисты длительного действия

Ингаляционные β2-агонисты ДД включают формотерол и салметерол продолжительностью действия более 12 часов. Их фармакотерапевтическое действие связано со способностью расслаблять гладкую мускулатуру бронхов, усиливать мукоцилиарный транспорт.

При длительном их применении отмечается небольшое противовоспалительное действие вследствие снижения сосудистой проницаемости, уменьшения выделения медиаторов из тучных клеток и базофилов, а также некоторое снижение бронхиальной гиперреактивности, недостаточное, чтобы использовать их в качестве монотерапии.

Формотерол — β2-агонист с фармакологическим эффектом, сочетающим как быстрое начало действия, так и его продолжительность. Время наступления бронхорасширяющего эффекта у формотерола и короткодействующих β2-агонистов сопоставимо (через 1–3 мин.

), продолжительность действия формотерола составляет 12 часов.

С учетом фармакологических свойств формотерол (Аэролайзер, Турбухалер) при необходимости может использоваться дополнительно к базисной терапии, что позволяет уменьшить частоту использования β2-агонистов короткого действия.

Формотерол обеспечивает бронхопротективное действие при физических нагрузках и может быть использован в однократной дозе при необходимости интенсивной физической нагрузки у детей (начиная с 5 лет) с нетяжелой бронхиальной астмой нестабильного течения, эффективно блокируя бронхоспазм на физическую нагрузку в течение нескольких часов.

Салметерол отличается высокой липофильностью, поэтому активно связывается с клеточной мембраной.

Особенности механизма действия салметерола позволяют ему длительно воздействовать на β2-рецепторы (до 12 часов). В дозе 50 мкг салметерол вызывает расширение бронхов приблизительно через 15–20 мин.

и используется с 4 лет в комбинации с ИГКС. Салметерол не используется у детей в дозе >100 мкг/сутки.

Эффективность β2-агонистов ДД не доказана у детей до 4 лет, и требуются дальнейшие исследования.

Ингаляционные β2-агонисты ДД следует назначать перед повышением доз ИГКС в тех случаях, когда стандартные начальные дозы ИГКС не позволяют достичь контроля бронхиальной астмы.

Введение в комплекс терапии больным с недостаточно контролируемой средними и высокими дозами ИГКС бронхиальной астмой β2-агонистов ДД является более предпочтительным, чем увеличение дозы ИГКС.

Побочные эффекты рекомендуемых доз β2-агонистов длительного и короткого действия сопоставимы. Формотерол хорошо переносится больными и по частоте нежелательных явлений практически не отличается от плацебо, при приеме у детей не отмечается увеличения АД, ЧСС, удлинения интервала QT.

ИГКС и β2-агонисты ДД обладают синергизмом действия, связанным с особенностями механизма их действия на клеточном и молекулярном уровнях: глюкокортикостероиды снижают десенситизацию и толерантность β2-рецепторов и повышают синтез β2-рецепторов в бронхах; β2-агонисты ДД через механизм фосфорилирования стимулируют неактивный глюкокортикостероидный рецептор, в результате чего он становится более чувствительным к стероидам. Благодаря этому терапия ИГКС в комбинации с β2-агонистом ДД имеет более высокую терапевтическую эффективность, оказывает более выраженное противовоспалительное и бронхорасширяющее действие по сравнению с монокомпонентами.

Осуществление этой терапии возможно в виде свободной или фиксированной комбинации ИГКС и β2-агониста ДД. Использование свободной комбинации позволяет индивидуально подобрать дозы каждого из компонентов терапии в соответствии с потребностями пациента. Фиксированная комбинация у детей предпочтительна, так как исключает возможность изолированной отмены ИГКС.

Будесонид + формотерол является комбинированным ингаляционным препаратом, в состав которого входят глюкокортикостероид будесонид и β2-агонист ДД формотерол.

Препарат оказывает противовоспалительное действие в бронхах, снижает выраженность симптомов и частоту обострений бронхиальной астмы, снижает выраженность отека слизистой бронхов, продукцию слизи и гиперреактивность дыхательных путей, вызывает расслабление гладкой мускулатуры в течение 1–3 мин. после ингаляции с продолжительностью действия в течение 12 часов.

Препарат выпускается в виде порошкового ингалятора Турбухалер, каждая доставленная доза которого содержит 160 мкг будесонида/4,5 мкг формотерола и 80 мкг будесонида/4,5 мкг формотерола. Препарат применяется у детей старше 6 лет по 1–2 ингаляции 1–2 раза в сутки. Бронхолитическое действие наступает быстро — в течение 1–3 мин. после ингаляции и сохраняется в течение 12 ч.

Рекомендации врача по использованию постоянной дозы препарата, так называемый фиксированный режим дозирования, не позволяют больному изменять дозу препарата без консультации с врачом.

Поэтому при ухудшении или улучшении состояния, доза препарата и кратность применения должны быть скорректированы специалистом.

Наличие у препарата различных дозировок и возможность использовать от 1 до 4 ингалляций в сутки, позволяют осуществить индивидуальный подбор дозы пациенту в зависимости от его самочувствия и уровня контроля астмы.

При гибком регулируемом режиме дозирования при ухудшении течения бронхиальной астмы доза того же препарата временно увеличивается, а при стабилизации состояния снижается до поддерживающей.

Сочетание в одном ингаляторе будесонида и формотерола, обладающих выраженным противовоспалительным и длительным бронхорасширяющим эффектами, позволяют использовать эту комбинацию в качестве базисной терапии, и достигать контроля астмы меньшими дозами гормонов.

Эффективность и безопасность комбинации будесонид + формотерол продемонстрированы в рандомизированных контролируемых исследованиях более чем у 10 000 взрослых и детей старше 6 лет с бронхиальной астмой различной степени тяжести.

Флутиказона пропионат + салметерол применяется у детей с четырех лет в качестве стартовой поддерживающей терапии у пациентов с персистирующей бронхиальной астмой для достижения контроля над заболеванием, позволяет приблизительно в 5 раз быстрее достичь контроля астмы по сравлению с монотерапией ИГКС, увеличивает приверженность пациентов к лечению, предотвращает обострения астмы, предупреждает формирование необратимых изменений в бронхиальной стенке. Регулярное применение комбинации флутиказон+салметерол предотвращает симптомы бронхиальной астмы и обеспечивает достижение контроля над бронхиальной астмой так же эффективно, как и вдвое большая доза ИГКС. Формы выпуска: порошковый ингалятор Мультидиск, каждая доза которого содержит 50 мкг салметерола ксинафоата в комбинации со 100, 250 или 500 мкг флутиказона пропионата; ДАИ, не содержащий фреон, каждая доза которого содержит 25 мкг салметерола ксинафоата в комбинации с 50, 125 или 250 мкг флутиказона пропионата.

Большая научно-практическая база с максимальным уровнем доказательности свидетельствует о высокой эффективности в режиме стабильного дозирования этой фиксированной комбинации.

Постоянная базисная терапия флутиказона пропионата+салметерола по данным клинических исследований позволяет достигнуть контроля астмы согласно критериям GINA у 62–78% пациентов, в зависимости от анамнеза заболевания (в исследование включались дети с 12 лет).

Эффективность и безопасность комбинации флутиказона пропионата + салметерол продемонстрированы в рандомизированных контролируемых исследованиях более чем у 22 600 детей и взрослых с бронхиальной астмой различной степени тяжести.

Беклометазона дипропионат + формотерол — фиксированная комбинация экстрамелкодисперстного аэрозоля ИГКС с диаметром частиц 1,5 мкм и формотерола. Используется у детей старше 12 лет и взрослых для контролирующей терапии персистирующей БА, обеспечивая высокую эффективность при меньшей дозе ИГКС. Форма выпуска: ДАИ 100 мкг + 6 мкг формотерола в 4 дозе.

Бoльшая эффективность комбинированной терапии ведет к созданию других фиксированных комбинаций (мометазона фуроат + формотерол). В качестве альтернативы возможна комбинация ИГКС с медленно высвобождаемыми теофиллинами и антагонистами лейкотриеновых рецепторов.

Рекомендуемые страницы:

Воспользуйтесь поиском по сайту:

Источник: https://megalektsii.ru/s65358t1.html

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.